No início da União Ibérica Manuel Caldeira possuia contratos da pimenta em Goa, em associação com Pedro de Noronha. Contratador da Guine-Cabo Verde entre 1558 e 1568. Sua rede de relacionamento estendia-se a Filipe II, por meio de João III, Rei de Portugal. Associado aos mercadores lisboetas e fidalgos da Casa Real, Bento Rodrigues e Diogo Castro do Rio. As redes familiares foram de suma importância para seus negócios. Era, por exemplo, cunhado de Bento Rodrigues (casado com Leonor Caldeira), e este genro de Francisco Nunes de Beja. Manuel, por sua vez, casou-se com uma sobrinha de Bento Rodrigues. O sobrinho de Manuel Caldeira, Diogo Nunes Caldeira (que tinha por irmão Antônio Nunes Caldeira), foi contratador de Cabo Verde em 1595 e arrematou também algumas licenças para as Índias de Castela em 1596. Credor da Família real espanhola, cristão novo, além de traficante de escravos. Era Cavaleiro da Casa Real e tinha uma comenda da Ordem de Cristo. (Hutz, A., Os cristãos novos... p. 38-55).

Em 1556, consigue en Amberes do recém-empossado rei de Espanha Filipe II, o asiento do monarca que o autorizava a introduzir dois mil escravos africanos nas Índias de Castela. A influência do personajem iria crescendo, depois do empréstimo que ele concedera a Filipe II em 1556, na altura da negociação da concessão do asiento. Tratou-se de uma importãncia avultada (55 mil ducados) e Caldeira ingressava assim na lista de banqueiros credores da Corona castelhana, que incluía também os Függer ou os Affaitadi. (Caldeira, A., Escravos e traficantes...p. 174-176).